A azatioprina foi um dos primeiros imunossupressores utilizados em doenças autoimunes. É considerado um medicamento “modificador da doença” na esclerose múltipla e apresenta efeitos benéficos similares aos interferons, por outro lado, em função de seus efeitos colaterais, é utilizado em casos selecionados.
A azatioprina é utilizada também para evitar a rejeição a transplante de órgãos, no tratamento de alguns tipos de câncer e de algumas condições como artrite reumatóide, colite ulcerativa, lupus eritematoso sistêmico e hepatite. Na esclerose múltipla, estudos sugerem que age na redução das taxas de surto e na velocidade da progressão da doença.
A terapia combinada da azatioprina com o interferon é utilizada, mas ainda faltam pesquisas abrangentes, de larga escala. Um estudo com pessoas que não responderam ao interferon ou azatioprina isoladamente, mostrou que a terapia combinada foi bem tolerada e, após dois anos de tratamento, nenhum efeito colateral sério foi relatado. O número médio de surtos no período do estudo foi significativamente menor do que antes da terapia combinada.
A via de administração recomendado da azatioprina na esclerose múltipla é a oral. Apresenta boa absorção no tubo digestivo e níveis máximos na circulação de 1 a 2 horas após a administração oral. A droga e seus metabólitos são excretados principalmente na urina.
Efeitos colaterais, contra-indicações e precauções.
* Embora seja uma droga bem tolerada, os efeitos colaterais podem incluir distúrbios gastrintestinais (diarréia, vômitos), dores articulares, anemia, leucopenia, trombocitopenia, danos hepáticos (colestase) e pancreatite.
* A imunossupressão causada pode aumentar significativamente o risco de contrair e reativar infecções virais.
* Há evidências de mutagenicidade e possível carcinogênese.
* Durante o tratamento deve ser realizada a monitorização cuidadosa da contagem de células sanguíneas e da função hepática.
* O uso concomitante do alopurinol com a azatioprina deve ser evitado, pois a aumenta a toxicidade. Se houver necessidade de utilizar as drogas concomitantemente, recomenda-se diminuir a dose da azatioprina para 65% a 75% da habitual.
* A azatioprina com trimetopim ou sulfametoxazol-trimetoprim aumenta o risco de toxicidade hematológica.
* O paciente não deve ser vacinado com vacinas de vírus vivo, pois há prejuízo da resposta imune.
* O efeito de anticoagulantes é possivelmente reduzido.
* Reduz a absorção da fenitoína.
* O uso de azatioprina e captopril aumenta o risco de leucopenia.
* A posologia deve ser reduzida na insuficiência renal e hepática.
* É contra indicado em mulheres grávidas e durante a amamentação.
* Os pacientes devem avisar ao médico imediatamente a qualquer sinal ou sintoma de depressão da medula óssea como, por exemplo, hematomas, hemorragias, púrpura, infecção, dor de garganta de causa inexplicável.
Alguns estudos sobre azatioprina na esclerose múltipla:
* 1973: Os estudos de Silberberg e col. e de Swinburn e col. sobre azatioprina na esclerose múltipla, não encontraram redução do número de surtos e retardo da progressão da incapacidade. Como estes estudos foram realizados com amostras pequenas de pacientes e em espaço curto de tempo, estudos em escalas maiores eram necessários.
* 1989: Ellison e col realizaram ensaio terapêutico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado da azatioprina com e sem a metilpredinizolona. Participaram 98 pacientes com esclerose múltipla progressiva secundária (EMSP) e primária (EMPP) que foram divididos em 3 grupos e seguimento de 3 anos. Os autores concluíram que houve redução do número de surtos, porém não houve modificação quanto à progressão da incapacidade.
* 1997: Cavazzutti e col compararam, através do estudo de imagens do encéfalo e medula por ressonância magnética (T2), indivíduos tratados com azatioprina e corticóide com indivíduos controle tratados somente com corticosteróide. Houve redução do total de lesões no grupo tratado com azatioprina e corticóide (- 43,7%) e aumento (15,6%) no grupo controle.
* 1998: Estudo multicêntrico britânico e holandês, duplo-cego e placebo-controlado, foi realizado com uma amostra maior de pacientes (354) com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) e progressiva secundária (EMSP), tratados com azatioprina e tempo de acompanhamento de 3 anos. O estudo concluiu que a azatioprina não deveria ser recomendada de forma generalizada para todos os pacientes.
* 1991: Confavreux e col. realizaram uma revisão de todos os artigos (randomizados, duplo-cego e controlados) publicados sobre a azatioprina na esclorose múltipla. Concluíram que a probabilidade da liberdade de surtos durante um tratamento de 1, 2, e 3 anos era significativamente maior no grupo tratado com azatioprina, mas questionaram se os benefícios clínicos da azatioprina compensam seus efeitos-colaterais.
* 2002: Oscar Fernández e col. fizeram um estudo de 2 anos da AZA combinada com IFNB-1b em 10 pacientes com EMSP que não responderam bem a monoterapia com IFNB-1b. Concluíram que terapia combinada foi segura e, em geral, bem tolerada; que a taxa de surtos anuais reduziu e houve uma tendência significativa para o aumento da EDSS; que houve melhora significativa em testes neuropsicológicos após 2 anos; que a carga total de lesões medidas por RNM diminuiu em 12 e 24 meses.
* 2004: Lus G e col. Estudaram a eficácia clínica, a progressão das imagens por RNM, a segurança e a tolerância da azatioprina (AZA) com o interferon-beta1a (INF), por 2 anos, na terapia combinada em pacientes (23) com EMRR que não responderam a monoterapia prévia com uma das drogas. Foram divididos em 3 subgrupos: pacientes que não receberam terapia prévia e com pelo menos 2 anos de doença, pacientes tratados previamente com AZA e outro com INF, ambos por pelo menos 2 anos de tratamento. Todos os pacientes apresentavam de 2 a 4 pontos na escala EDSS. O número médio de surtos do durante o período foi significativamente mais baixo do que aquele observado antes da terapia combinada em todos os três subgrupos. Após 2 anos de tratamento combinado: a contagem média da EDSS foi significativamente mais baixa do que na monoterapia nos subgrupos tratados previamente com AZA ou INF; o resultado das avaliações de imagens por RNM mostraram que o número de lesões foi significativamente mais baixo do que antes do tratamento combinado; esta terapia pareceu ser segura e os efeitos laterais bem tolerados, sendo que nenhum efeito-colateral sério foi relatado.
* 2005 (março): Ersoy e col. realizaram um estudo que teve como base o possível papel terapêutico da indução da interleucina-10 (Il-10) na EM. Exploraram a ação da azatioprina e do interferon 1b beta (INF) nos níveis de Il-10 de pacientes com EMRR. Níveis de IL-10 nos pacientes que receberam INF foi significativamente maior do que o grupo da azatioprina e controle. Este resultado suporta que a habilidade de induzir a IL-10 tenha um papel na vantagem clínica do INF.
* 2005 (abril): Pulicken e col. avaliaram a eficácia de adicionar a azatioprina oral ao regime de tratamento em 15 pacientes que já estavam em uso de INF beta-1b. Houve redução de 65% no número de lesões na RNM (com gadolíneo) na terapia combinada em comparação aos valores basais. Efeitos colaterais gastrointestinais e leucopenia foram os mais comuns e limitados à dose escalada. A contagem total de leucócitos menor que 4800/mm3, foi o melhor preditor da resposta na RNM.
Fontes:
1. Silberberg D, Lizak R, Zweiman B. Multiple sclerosis unaffected by azathioprine in pilot study. Arch Neurol 1973;28:210-12.
2. Swinburn WR, Liversedge LA. Long-term treatment of multiple sclerosis with azathioprine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1973;36:124-26.
3. Cavazzutti M, Merelli E, Tassone G, Mavilla L. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis pacients in azatioprine treatment. Eur Neurol 1997;38:284–290.
4. British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Doublemasked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet 1988;2:179-83.
5. Ellison GW, Myers LW, Mickey MR, et al. A placebo-controlled, randomized, double-masked, variable dosage, clinical trial of azathioprine with and without methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1989;39:1018-1026.
6. Confavreux C, Saddier P, Grimaud J, Moreau Th. Adeleine P, Aimard Yudkin PL, et al. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991;338(8774):1051-1055.
7. Oscar Fernández et al. Combination therapy with interferon Beta-1b and azathioprine in secondary progressive multiple sclerosis, Journal of Neurology 2002; 249:1058 – 1062
8. Lus G, et al. Azathioprine and interferon beta (1a) in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: increasing efficacy of combined treatment. European Neurology 2004;51(1):15-20.
9. Ersoy, E., Kuş, C. N. S., Şener, U., Çoker, I. & Zorlu, Y. (2005). The effects of interferon-β on interleukin-10 in multiple sclerosis patients. European Journal of Neurology 12 (3), 208-211.
10. Pulicken M, Bash CN, Costello K, Said A, Cuffari C, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Calabresi PA. Optimization of the safety and efficacy of interferon beta 1b and azathioprine combination therapy in multiple sclerosis. Mult Scler. 2005 Apr;11(2):169-74.
11. Goodman & G
ilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. McGraw-Hill. 9ª edição.12. WHO Model Formulary. Department of Essential Drugs and Medicines Policy, World Health Organization. 2002
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