Indicações do uso de imunoglobulina intravenosa

Indicações do uso de imunoglobulina intravenosa

Loreni C. S. Kovalhuk

Mestre em Pediatria

Título de Especialista em Alergia-Imunologia pela ASBAI

Hospital de Clínicas UFPR;

lorenikovalhuk@hotmail.com

Imunoglobulinas

As imunoglobulinas são proteínas presentes em grande
concentração no plasma

humano, responsáveis pela imunidade humoral com proteção do
organismo contra vírus,

bactérias, alérgenos, toxinas etc. São produzidas pelos
plasmócitos que, por sua vez, resultam

da transformação dos linfócitos B. Podem ser agrupadas em cinco
famílias, ou classes,

segundo suas características imunológicas e físico-químicas
(tabela -1).

Tabela - 1: Características das Imunoglobulinas

CLASSE SUBCLASSES PESO MOLECULAR CONCENTRAÇÃO SÉRICA VIDA MÉDIA

IgG IgG1 IgG2

IgG3 IgG4

150.000 1.200 mg% 23 dias

IgM 900.000 100 mg% 5 dias

IgA IgA1 IgA2 160.000 200 mg% 6 dias

IgD 180.000 3 mg% 3 dias

IgE 200.000 0,03 mg% 2 dias

Obtenção das imunoglobulinas humanas para uso intravenoso

As preparações de imunoglobulina humana para uso terapêutico são
obtidas a partir do

fracionamento industrial do plasma. O processo de fabricação
inclui métodos para a eliminação

e inativação de vírus, tais como precipitação com etanol e
pasteurização, utilizados para

eliminar o risco de transmissão de vírus que possuem envelopes,
como o HIV e os vírus da

hepatite B e C. Na seleção dos doadores e nos testes de unidades
de bolsas de sangue e de

"pools" plasmáticos, são pesquisados e devem ser negativos para
HbsAg, anti-HIV-1, anti-HIV-

2 e anti-HCV. Porém, infecções causadas por outros vírus (ex:
Parvovírus B-19, etc) podem

não ser excluídas.

As apresentações comerciais de imunoglobulinas têm como
componente principal a

IgG, apesar de também conterem IgM e IgA, em quantidades que
variam de acordo com o

fabricante. O quadro 1 resume as principais apresentações
comerciais disponíveis no mercado

(Fonte: Bulário eletrônico da ANVISA).

Existem dois tipos de imunoglobulinas para uso clínico: as
imunoglobulinas poliespecíficas

e as imunoglobulinas específicas. As imunoglobulinas
poli-específicas são

aplicadas principalmente por via intravenosa, mas também por via
intramuscular, subcutânea e

intratecal.

As imunoglobulinas específicas são aquelas que possuem altos
títulos de anticorpos

específicos, por exemplo imunoglobulina antivaricela,
antitetânica, anti-D (anti-Rho), entre

outras. São produzidas a partir de plasma humano hiperimune, ou
seja, com altos títulos de

determinados anticorpos. Podem ser usadas por via intravenosa ou
intramuscular, dependendo

do tipo de produto e do fabricante.

Indicações do uso imunoglobulina intravenosa

Imunoglobulina humana preparada para uso intravenoso (IGIV) foi
originalmente

desenvolvida para reposição de anticorpos em imunodeficiências,
entretanto por seus efeitos

antiinflamatórios e imunomodulador, tornou-se uma alternativa
terapêutica para doenças sem

tratamento estabelecido. As diretrizes atuais classificam as
indicações das imunoglobulinas em

formais, aceitáveis, experimentais e não fundamentadas, com base
em evidências científicas

disponíveis na literatura médica. Nos próximos quadros estão
listadas as indicações de uso de

imunoglobulinas de acordo com níveis de evidência (quadros: 2 e
3)

Quadro – 2: Indicações de acordo com nível de evidência

Indicações formais

Estudos controlados, randomizados e com amostragem adequada ,
que demonstrem a eficácia do uso da IGIV

Reposição de imunoglobulinas em Imunodeficiências Primárias

Infecções recorrentes em pacientes pediátricos HIV positivos

Prevenção de infecções e de doença enxerto

versus

hospedeiro pós TMO

Prevenção de aneurisma de artéria coronária em pacientes com
Doença de Kawasaki

Aumento da contagem de plaquetas em pacientes com púrpura
trombocitopênica idiopática, para prevenir ou controlar

sangramento

Síndrome de Guillain-Barré

Imunodeficiências primárias e secundárias:

O uso de IGIV está indicado para o tratamento de pacientes com
agamaglobulinemia

ou com hipogamaglobulinemia e infecções recorrentes e/ou graves.

Agamaglobulinemia congênita, na maioria das vezes tem padrão de
herança ligada ao

X, portanto afeta pacientes do sexo masculino, há redução de
todas as classes de

imunoglobulinas e dos linfócitos B.

Em pacientes que recebem TMO por imunodeficiência combinada
grave nem sempre

há reconstituição de linfócitos B funcionais e necessitam de
reposição de IGIV caso

mantenham-se agamaglobulinêmicos.

Pacientes com infecções bacterianas recorrentes aliado a
decréscimo na concentração

de imunoglobulinas (hipogamaglobulinemia) ou falha na resposta
de produção de anticorpo IgG

contra antígenos vacinais sejam estes protéicos (ex.:sarampo ou
rubéola), polissacarídeos

(ex.:pneumococo) ou ambos, têm indicação de receber IGIV. O
protótipo desta situação é a

hipogamaglobulinemia comum variável, que cursa com infecções
recorrentes, podendo afetar

ambos os sexos, com início dos sintomas geralmente na
adolescência; há redução dos níveis

de imunoglobulinas com número normal ou reduzido de linfócitos B
no sangue periférico.

Em pacientes com nível sérico normal de IgG total, porém com
falha na produção de

anticorpos específicos, como no déficit de resposta a vários
antígenos polissacárides (ex.:

vacina não conjugada contra pneumococo); a indicação do uso de
IGIV deve estar baseada na

falha grave de resposta à imunização com antígenos
polissacárides e presença de infecções

recorrentes sem resposta à terapêutica habitual e/ou evolução
com complicações, como por

exemplo otite média recorrente com supuração, pneumonia com
necessidade de antibiótico

endovenoso, bronquiectasia. Nestes casos, a reposição de IGIV
será provisória, podendo ser

interrompida no período de primavera/verão, com reavaliação da
resposta imunológica 6

meses após a interrupção da reposição de IGIV.

Pacientes com deficiência de IgA, cujo critério diagnóstico é de
persistência de nível

sérico inferior a 7mg/dL mesmo após a idade de 4 anos, não têm
indicação de receber IGIV;

exceto quando a deficiência de IgA coexista com deficiência de
produção de anticorpos

específicos e infecções recorrentes com complicações ou evolução
para hipogamaglobulinemia

comum variável. Na deficiência isolada de IgG4 não está indicada
reposição de IGIV.

Imunodeficiências secundárias:

Entre as doenças que cursam com imunodeficiência humoral
secundária, a reposição

de IGIV está limitada as seguintes:

1. Leucemia linfocítica crônica (LLC) de células B, com nível de
IgG inferior a

500mg/dL e que apresentem infecções recorrentes

2. Crianças sintomáticas infectadas pelo HIV: reposição de IGIV
para prevenção de

infecções bacterianas, especialmente por pneumococo, embora
apresentem com

mais freqüência hipergamaglobulinemia na doença não tratada

3. Prematuridade: não há dados suficientes para a administração
rotineira de IGIV em

neonatos de risco para infecção. Alguns estudos demonstram
redução da

incidência de sepsis em RN de baixo peso.

Prevenção de infecções e de doença enxerto
versus
hospedeiro (DECH) pós TMO

O uso de IGIV está indicado pós TMO alogênico, para redução do
risco de sepsis e de

outras infecções, pneumonia intersticial de causa infecciosa ou
idiopática e de doença enxerto

versus hospedeiro (DECH).

A redução das complicações infecciosas e da DECH, se limita ao
uso de IGIV nos

primeiros 90 dias pós TMO. A prevenção de infecções tardias pós
TMO, está restrita aos casos

em que não há reconstituição da resposta humoral (LB) pós TMO.

Doença de Kawasaki

A Doença de Kawasaki é uma vasculite que acomete crianças e
adolescentes,

compromete vasos de médio calibre e comumente cursa com
aneurisma coronariano. O uso de

IGIV associada à aspirina nos primeiros 10 dias previne o
desenvolvimento de aneurisma de

coronária.

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

A administração de IGIV está indicada apenas nas formas graves
ou refratárias de PTI.

Síndrome de Guillain-Barré (GBS)

Poliradiculopatia caracterizada por fraqueza motora progressiva,
resultante da

destruição imunológica da bainha de mielina ou células de
Schwann do sistema nervoso

periférico, comumente tratada com corticóides, plasmaferese e
IGIV. O uso de IGIV se mostrou

equivalente à plasmaferese, sendo também mais acessível e
seguro, particularmente em

pacientes pediátricos.

Considerações sobre dose, intervalo e via de administração:

A dose inicial varia de 400 a 600mg/kg, administrada a cada 3 a
4 semanas,

objetivando a manutenção do nível sérico

500mg/dL
de IgG. A velocidade de infusão na

primeira aplicação da imunoglobulina deve lenta, numa taxa de
0,01-0,02 mL/Kg/minuto por

30’. Se bem tolerada aumentar gradativamente para 0,04
mL/Kg/minuto, até o máximo de

3mL/minuto para o restante da infusão. Entretanto, uma
velocidade superior a 0,04 mL/Kg/min

pode causar queda na pressão arterial. O primeiro controle de
nível sérico pré-infusão pode

ser feito antes da quarta infusão e depois a cada 6 meses,
exceto se houver recorrência de

infecções.

Em todos os pacientes, a administração de IGIV requer:

1. Pré-aquecer a IG em banho maria até a temperatura ambiente ou
corpórea

2. Desprezar se a solução reconstituida estiver turva ou com
depósitos

3. Hidratação adequada antes do início da infusão de IGIV

4. Monitoração da diurese

5. Monitoração dos níveis de creatinina sérica

6. Evitar o emprego de diuréticos que inibem a reabsorção de
sódio e cloreto

7. Registrar o nome e o número do lote do produto a cada infusão

Quadro – 4: Resumo das recomendações para uso das
imunoglobulinas

Indicação Dose Frequência de aplicação Observação

Reposição em IDP 400 – 600 mg/kg Cada 3 – 4 semanas Manutenção
IgG

500mg/dL

ID secundária 300 – 400 mg/kg Cada 3 – 4 semanas Manutenção IgG

500mg/dL

Crianças com SIDA 200 – 400 mg/kg Cada 2 – 4 semanas

Prevenção de infecções e da

DECH em TMO alogênico

200 – 400mg/kg Semanal por até 3m após

TMO

Iniciar 1 semana antes do

transplante

Doença de Kawasaki 2g/kg Dose única

PTI 400mg a 1g/kg 2 - 5 dias

GBS 400mg/kg 3 – 7 dias

Efeitos colaterais das imunoglobulinas

As imunoglobulinas poli-específicas são produtos relativamente
seguros, sobretudo em

relação à transmissão de vírus. Reações adversas graves são
raras caso as recomendações

sobre posologia, indicações, uso e contra-indicações sejam
seguidas.

As reações adversas observadas mais freqüentemente nos estudos
clínicos são febre

(4%), calafrios (3%), náuseas (1,5%) e dores de cabeça (1,5%).
Outras reações adversas

moderadas podem ocorrer, como artralgia, dores lombares leves,
salivação aumentada,

sonolência, sensação de frio, eritrema palmar, rubor, hipotensão
ou hipertensão moderadas,

palpitação, tosse seca, taquipnéia e vômitos. Alguns pacientes
podem apresentar cefaléia

intensa, meningismo, fotofobia, vômitos e febre por meningite
asséptica após IGIV, associada à

eosinofilia, pleocitose, aumento de eosinófilos e de IgG no LCR.
O início dos sintomas pode

variar de muitas horas a alguns dias após a administração.

Após a 2ª ou 3ª infusão com a mesma apresentação comercial, é
menor a

probabilidade de reações adversas. Redução da taxa de infusão
por 15 a 30 minutos ou

interrupção temporária da administração, até o desaparecimento
dos sintomas, geralmente é

suficiente para contornar estes efeitos. A velocidade de infusão
pode então ser cautelosamente

aumentada até a metade da velocidade alcançada quando a reação
ocorreu.

Reações adversas podem ocorrer com mais frequência:

1. Taxa de infusão elevada

2. Na primeira infusão de imunoglobulina ou quando há um
intervalo grande desde a

última infusão

3. Pacientes com infecção bacteriana recente

4. Mudança de apresentação comercial

5. Pacientes com agamaglobulinemia ou hipogamaglobulinemia com
ou sem deficiência

de IgA

6. Reações de hipersensibilidade grave (choque anafilático) são
raras, podem ocorrer

pela presença de anticorpos anti-IgA

7. Reações mais graves, tendem a ocorrer precocemente (nos
primeiros 30 minutos após

o início da aplicação)

Precauções para evitar potenciais complicações:

1. Manter o paciente em observação até 20 minutos após a
administração

2. Monitorar sintomas durante todo o período de infusão,
particularmente nos casos de

troca de apresentação comercial ou quando houver um longo
intervalo entre doses,

nestes casos observar o paciente por 1h após a infusão

3. Considerar o conteúdo de glicose na solução de IGIV, em casos
de diabetes latente,

quando pode ocorrer glicosúria transitória

4. Fatores de risco para falência renal: insuficiência renal
pré- existente, diabetes mellitus,

hipovolemia, obesidade, uso concomitante de medicamentos
nefrotóxicos ou idade

superior a 65 anos

5. Doses altas de imunoglobulina podem aumentar a viscosidade do
plasma,

principalmente nos casos de hiperviscosidade pré-existente (por
exemplo:

hipergamaglobulinemia, hiperfibrinogenemia, anemia falciforme)
e/ou doença vascular

oclusiva, quando podem ocorrer isquemia transitória ou
complicações tromboembólicas

As medicações que podem ser empregadas no manejo das reações
adversas incluem

os antihistamínicos, corticosteróides, adrenalina e expansão do
volume intravenoso. Para

prevenção de reações pode-se usar paracetamol, AAS ou
ibuprofeno.

Leitura recomendada:

1.

www.imunopediatria.org.br

2.

www.anvisa.gov.br

: Consulta Pública nº
36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para

transfusão de imunoglobulinas

3. Orange JS et al, Use of intravenous immunoglobulin in human
disease: A review of

evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of
the American

Academy of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol
2006; 117:

S525-53

Quadro 1 – Características das formulações de IGIV

Produto Formulação Apresentação Composição Excipiente Uso
Armazenagem Origem

Blauimuno

(Blausiegel)

Liofilizado 0,6; 3,0; 9,0g Glicose

Cloreto de sódio

IV 2º a 8º C CLB - CentralLaboratory

of the Netherlands

Amsterdã - Holanda

Endobulin

(Immuno)

Liofilizado 0,5; 1,0; 2,5; 5 e 10g Proteína total: 55mg

IgG: 50mg

IgG1:50-80%, IgG2:20-50%, IgG3:<0,5%, IgG4:1-3%

IgA: 0,1%p/v (máx)

Glicose 50 mg NaCl 3

mg Polietilenoglicol <5

mg

2º a 8º C Immuno Produtos

Biológico e Químicos

ltada. BAXTER AG,

Viena, Áustria

Imunoglobulin®

(Blausiegel)

Solução

injetável

0,5 g; 1,0 g; 2,5 g; 3,0g;

5,0 g; e 10 g

Maltose 100mg/mL IV 2º a 8º C Greencross Plasma

Derivatives - Coréia

Imunoglobulin®

(Blausiegel)

Liofilizado 0,5 g; 1,0 g; 2,5 g e 5,0 g Albumina humana,

glicose e cloreto de sódio

IV 2º a 8º C Greencross Plasma

Derivatives - Coréia

Imunoglobulina humana

normal

(Blausiegel)

Liofilizado 0,6 g; 3,0 g; 6,0g e 9,0 g Glicina, cloreto de sódio
e

sacarose

IM 2º a 8º C Finnish Red Cross

Helsinki - Finlândia

Imunoglobulina humana

normal - I.M. (Meizler)

Solução

injetável

250mg/2mL e 750mg/5mL NaCl: 0,06mg/g

Glicina: 0,04mg/g

Acetato de Sódio:

0,01mg/g

IM 2º a 8º C BPL - Bio Products

Laboratory Dagger Lane,

Elstree - Reino Unido

Intraglobin® F

(Marcos Pedrilson

Produtos Hospitalares

ltda)

Solução

injetável

Frasco ampola 20 mL e 10

mL

Frascos de 50 mL , 100

mL e 200 mL

Proteína:50mg/mL (Ig

95%:IgG1:62%,
IgG2:34%, IgG3:0,5%,

IgG4:3,5%) IgA2,5mg

Glicose 25mg

Cloreto de sódio: 78

m

mol

IV 2º a 8º C Biotest Pharma GmbH

Rep. Federal da

Alemanha

Octagam (Octapharma

Brasil ltda)

Solução

injetável

1g; 2,5g; 5g e 10g Proteína:50mg/mL

IgG: 95%; IgG1:60%,IgG2:32%, IgG3:7%, IgG4:1% IgA:

100g/mL

Maltose 100mg/mL IV 2º a 25ºC

(embalagem

original)

Octapharma S.A. França

Pentaglobin®

(Marcos Pedrilson

Produtos Hospitalares

ltda)

Solução

injetável

Ampolas: 10mL, 20mL

Frascos: 50mL, 100mL

Proteína:50mg/mL (Ig

95%:IgG:38mg;
IgG1:63%,IgG2:26%,

IgG3:4%, IgG4:7%)

IgA6mg; IgM:6mg

Glicose 27,5mg; Cloreto

de sódio: 78

m

mol

IV 2º a 8º C Biotest Pharma GmbH

Rep. Federal da

Alemanha

Sandoflobulina®

(Meizler Comércio

Internacional S/A)

Liofilizado 1,0g, 3,0g, 6,0g e 12,0g IgG: 96% (90% nas formas
monoméricas ou diméricas);

albumina, pequena quantidade de polímeros de IgG traços de

IgA e IgM; Subclasses de IgG

»

plasma
humano

Sacarose: 1,67g/g de IgG

Cloreto de sódio: 0,02g/g

de proteína

IV < 25ºC

(embalagem

original)

ZLB - Bioplasma AG

Suíça

Vigam®-Liquid (Meizler

Comércio Internacional

S/A)

Solução

injetável

1,0g; 2,5g; e 5,0g Imunoglobulina: 50mg/mL Albumina: 20mg

Sacarose: 24mg

Glicina: 5mg

Acetato de Na: 3mg

n-Octanoato de Na:0,5mg

IV 2º a 8º C BPL - Bio Products

Laboratory Dagger Lane,

Elstree - Reino Unido

Fonte: Bulário eletrônico da ANVISA

Quadro – 3: Indicações de acordo com nível de evidência
(continuação)

Indicações Aceitáveis Indicações Experimentais Indicações não
fundamentadas

Trabalhos controlados, randomizados, mas com amostragem pequena

Trabalhos não controlados, não randomizados ou trabalhos

observacionais, mas com amostragem maior

Indicação de IGIV:

1.Quando não houver outra terapia eficaz

2.Terapêutica adjuvante, em situações clínicas graves

Relatos esporádicos de casos ou

Estudos de pequeno porte com efeito benéfico ou quando

resultados dos estudos controlados forem contraditórios

Doenças graves sem tratamento disponível em que a IGIV

poderia teoricamente ser benéfica

Estudos controlados não demonstram nenhum efeito

positivo

Polirradiculoneuropatias desmielinizantes crônicas Prevenção de
abortos recorrentes Autismo

Miastenia Gravis Asma brônquica Anemia aplástica

Dermato/polimiosite Inibidor adquirido de fator VIII Anemia de
Diamond-Blackfan

Doença do Neurônio Motor Inibidor adquirido de fator de von
Willebrand SIDA em adultos

Esclerose múltipla Anemia Hemolítica Auto-imune Infecção por
rotavirus e enterocolite necrotizante em RN

Vasculites ANCA-positivas Neutropenia Auto-imune Síndrome da
fadiga crônica

Retinopatia de Birdshot Lupus eritematoso sistêmico Fibrose
cística

Aplasia de medula óssea por Parvovirus B19 Rejeição de
transplante renal e de órgãos sólidos

Púrpura pós-transfusional Epilepsia pediátrica intratável

Doença Inflamatória intestinal Dengue Hemorrágica

Sepsis Doença de Behçet

Síndrome da pessoa rígida Artrite reumatóide juvenil grave

Oftalmopatia de Graves Doença Hemolítica Peri-Natal

Polineuropatia diabética Prevenção de infecções em recém-nascidos

Fonte:http://www.imunopediatria.org.br/download/imunoglobulina_intravenosa.pdf